Teses

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Katherine Lima Bruno

Heveline Silva

Complexos de Ouro(I)-NHC Contendo Selênio como Potenciais Agentes Antitumorais e Antileishmania

Gold(i)-nhc Complexes Containing Selenium As Potential Antitumoral And Antileishmanial Agents

Química

Química Medicinal e Biologia Química

 

23/10/2026

Auditório I - Sala 120

14:00

Profa. Heveline Silva - Orientadora (Dr. (UFMG))
Prof. Eduardo Eliezer Alberto - Coorientador (Dr. (UFMG))
Profa. Maribel Coromoto Navarro Acosta (Dr. (UFJF))
Profa. Priscila Pereira Silva Caldeira (Dr. (CEFET-MG))
Profa. Dayse Carvalho da Silva Martins (Dr. (UFMG))
Prof. Adolfo Henrique de Moraes Silva (Dr. (UFMG))

O câncer e as leishmanioses constituem importantes problemas de saúde pública e apresentam limitações terapêuticas relacionadas à eficácia, toxicidade e ao desenvolvimento de resistência aos tratamentos disponíveis, evidenciando a necessidade de novos agentes terapêuticos. Nesse contexto, os complexos de ouro(I) destacam-se como candidatos a metalofármacos em razão de sua capacidade de interagir com biomoléculas e interferir em processos celulares essenciais, particularmente aqueles relacionados à homeostase redox. A incorporação de ligantes carbenos N-heterocíclicos contendo selênio pode contribuir para a modulação das propriedades químicas e biológicas desses complexos. Assim, este trabalho teve como objetivo desenvolver e avaliar complexos de ouro(I) contendo ligantes carbenos N-heterocíclicos derivados de disselenetos de difenila, visando investigar seus potenciais antitumoral e antileishmania e sua interação com alvos biológicos relacionados ao sistema redox. Foram sintetizados e caracterizados os complexos AuNHC, AuMeO e AuCF₃ e seus respectivos ligantes, empregando técnicas espectroscópicas, espectrométricas e analíticas. Os complexos foram avaliados quanto à estabilidade em dimetilsulfóxido, citotoxicidade frente às linhagens de câncer de mama triplo-negativo MDA-MB-231 e 4T1 e às células não tumorais MCF10A, atividade antileishmania frente a Leishmania braziliensis, Leishmania amazonensis e Leishmania infantum, interação com albumina sérica bovina, glutationa reduzida e ácido desoxirribonucleico, além da capacidade de inibir a tiorredoxina redutase. Os complexos apresentaram estabilidade nas condições avaliadas e atividade citotóxica concentração-dependente frente às células tumorais, com destaque para AuNHC contra 4T1, que apresentou concentração inibitória de 6,35 μmol.L⁻ e índice de seletividade de 3,2. Na avaliação antileishmania, os complexos apresentaram concentrações inibitórias na faixa submicromolar a baixo micromolar e maior atividade e seletividade em relação aos respectivos ligantes livres e ao complexo de referência, destacando-se AuMeO contra L. amazonensis, com concentração inibitória de 0,2 μmol.L-1 e índice de seletividade de 255, superior ao observado para a anfotericina B. Os estudos de interação com albumina sérica bovina demonstraram interação dos complexos com a proteína, com maior efeito para AuCF₃, enquanto os valores das constantes de ligação indicaram possibilidade de liberação dos complexos nos meios celulares. A interação com glutationa foi de baixa a moderada, especialmente para AuNHC e AuMeO, de aproximadamente 40%, sugerindo menor suscetibilidade à inativação por esse sistema antioxidante. Adicionalmente, os ensaios em meio de cultura suplementado com GSH e BSA revelaram que essas biomoléculas não afetaram significativamente a atividade citotóxica dos complexos, embora a BSA tenha exercido uma modulação dependente da estrutura dos compostos. Os ensaios com ácido desoxirribonucleico evidenciaram interação menos pronunciada, indicando possível participação como alvo secundário. Na avaliação enzimática, todos os complexos apresentaram inibição superior a 90% da tiorredoxina redutase em 5 μmol.L-1, enquanto AuMeO e AuCF₃ apresentaram inibições de 77,60% e 75,27%, respectivamente, em 1 μmol L-1. Por fim, os estudos computacionais de ADMET sugerem perfis físico-químicos e farmacocinéticos favoráveis, justificando a continuidade na investigação dessa classe como potenciais metalofármacos. Em conjunto, os resultados demonstraram que os complexos de ouro(I) contendo ligantes carbenos N-heterocíclicos e selênio apresentam potencial antitumoral e antileishmania, associado à capacidade de interagir com importantes alvos da homeostase redox celular. Esses resultados destacam essa classe de complexos como uma plataforma promissora para o desenvolvimento de novos metalofármacos e reforçam a relevância da investigação de seus mecanismos de ação em diferentes sistemas biológicos. Estudos adicionais sobre a variação estrutural e a identificação de novos alvos serão conduzidos posteriormente.

Câncer, Leishmanioses, Ouro(I)-NHC, Selênio, Tiorredoxina Redutase

Cancer and leishmaniasis are major public health concerns and present therapeutic limitations related to efficacy, toxicity, and the development of resistance to available treatments, highlighting the need for new therapeutic agents. In this context, gold(I) complexes have emerged as promising metallodrug candidates owing to their ability to interact with biomolecules and interfere with essential cellular processes, particularly those associated with redox homeostasis. The incorporation of selenium-containing N-heterocyclic carbene ligands may contribute to modulating the chemical and biological properties of these complexes. Thus, this study aimed to develop and evaluate gold(I) complexes containing N-heterocyclic carbene ligands derived from diphenyl diselenides, with the purpose of investigating their antitumor and antileishmanial potential and their interactions with biological targets associated with redox systems. The AuNHC, AuMeO, and AuCF₃ complexes and their respective ligands were synthesized and characterized using spectroscopic, spectrometric, and analytical techniques. The complexes were evaluated for their stability in dimethyl sulfoxide, cytotoxicity against the triple-negative breast cancer cell lines MDA-MB-231 and 4T1 and the non-tumorigenic MCF10A cell line, antileishmanial activity against Leishmania braziliensis, Leishmania amazonensis, and Leishmania infantum, interactions with bovine serum albumin, reduced glutathione, and deoxyribonucleic acid, as well as their ability to inhibit thioredoxin reductase. The complexes were stable under the conditions evaluated and exhibited concentration-dependent cytotoxicity against tumor cells, with AuNHC showing the highest activity against 4T1 cells, with an inhibitory concentration of 6.35 μmol L-1 and a selectivity index of 3.2. In the antileishmanial evaluation, the complexes exhibited inhibitory concentrations in the submicromolar to low micromolar range and greater activity and selectivity than their respective free ligands and the reference gold complex, with AuMeO standing out against L. amazonensis, with an inhibitory concentration of 0.2 μmol L-1 and a selectivity index of 255, higher than that observed for amphotericin B. Interaction studies with bovine serum albumin demonstrated association of the complexes with the protein, with AuCF₃ showing the greatest effect, while the binding constants indicated the potential release of the complexes under cellular conditions. The interaction with reduced glutathione was low to moderate, particularly for AuNHC and AuMeO, at approximately 40%, suggesting lower susceptibility to inactivation by this antioxidant system. Additionally, assays performed in culture medium supplemented with GSH and BSA revealed that these biomolecules did not significantly affect the cytotoxic activity of the complexes, although BSA exerted a structure-dependent modulatory effect. The deoxyribonucleic acid assays revealed a less pronounced interaction, indicating its possible participation as a secondary target. In the enzymatic evaluation, all complexes exhibited greater than 90% inhibition of thioredoxin reductase at 5 μmol L-1, whereas AuMeO and AuCF₃ showed inhibition of 77.60% and 75.27%, respectively, at 1 μmol L-1. Finally, computational ADMET studies suggested favorable physicochemical and pharmacokinetic profiles, supporting further investigation of this class as potential metallodrugs. Overall, the results demonstrated that the gold(I) complexes containing selenium-bearing N-heterocyclic carbene ligands exhibit antitumor and antileishmanial potential, associated with their ability to interact with important targets involved in cellular redox homeostasis. These findings highlight this class of complexes as a promising platform for the development of new metallodrugs and underscore the relevance of further investigating their mechanisms of action in different biological systems. Further studies involving structural modifications and the identification of additional biological targets will be conducted.

Cancer, Gold(I)-NHC, Leishmaniasis, Selenium, Thioredoxin Reductase